Enseignement

I)-INTRODUCTION, GENERALITES

            La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une prolifération monoclonale maligne de lymphocytes morphologiquement matures appartenant à la lignée B dans 95 % des cas. On la classe parmi les syndromes lymphoprolifératifs, à l'intérieur desquels elle se distingue par la morphologie parfaitement mature de ses cellules.

            Comme toutes les leucémies, son point de départ est médullaire avec colonisation secondaire du sang et des organes lymphoïdes. Classiquement, c'est une maladie du sujet âgé de plus de 50 ans, d'évolution indolente. Elle ne se voit jamais chez l'enfant. Dix pour cent des cas surviennent avant 40 ans avec une agressivité habituellement supérieure à la forme du sujet âgé.

            L'incidence de la LLC reste mal évaluée, en raison de son caractère peu agressif chez la majorité des patients. Aux Etats-Unis, on l'évalue à 10 000 nouveaux cas par an. Elle représente 25% des leucémies. Une évolutivité variable, corrélée à l'importance de la masse tumorale et de l'insuffisance médullaire est à l'origine du polymorphisme de la maladie. Les classifications à usage clinique sont devenues essentielles pour évaluer le pronostic, ainsi que pour la prise en charge thérapeutique.

II)-DIAGNOSTIC POSITIF

Circonstances de découverte :

TDD : typiquement chez un adulte de plus de 50 ans
            - Un hémogramme systématique (45%) ou motivé par une asthénie ou une infection (30%) est la cause principale de diagnostic.
            - Parfois, la découverte d'adénopathies et/ou d'une splénomégalie (30%) ou la survenue d'une complication auto-immune sont les symptômes révélateurs.

Le diagnostic est suspecté sur l'examen clinique et l'hémogramme

L'examen Clinique : recherche les atteintes les plus fréquentes :

• adénopathies périphériques, de quelques millimètres à 2-3 cm de diamètre, bien limitées, fermes, rénitentes, mobiles, indolores, non inflammatoires, non compressives, parfois groupées en paquets.
• Splénomégalie.
• Plus rarement : hépatomégalie; hypertrophie amygdalienne; atteinte cutanée.
• L'hémogramme objective :

            - une hyperleucocytose, avec hyperlymphocytose (lymphocytes > 4000 / mm3 pendant 3 mois consécutifs ou > 15000/mm3 d’emblée). Ces lymphocytes sont matures, et ne peuvent être distingués des lymphocytes normaux.
            - La présence de nombreux noyaux lysés ou "ombres de Gumprecht" est fréquente.
            - Dans certains cas, un nombre variable de prolymphocytes ou de centrocytes peut être observé.
            - Thrombopénie, anémie ou plus rarement neutropénie sont inconstantes et de mauvais pronostic. Ces cytopénies peuvent être causées soit par l'envahissement médullaire, soit par une auto-immunité, plus rarement par un hypersplénisme.

• Le diagnostic est confirmé par le myélogramme ou par l’étude immunophénotypique des lymphocytes sanguins dans ce dernier cas le myélogramme n’est pas indispensable.

NB : Le myélogramme est historiquement la plus ancienne méthode permettant de porter le diagnostic. La moelle est riche et infiltrée par des lymphocytes d’aspect mature, identiques à ceux du sang circulant. Ils représentent au moins 20% de la cellularité médullaire.
L’étude de l’immunophénotype des lymphocytes du sang périphérique est d’utilisation plus récente et sa diffusion reste encore limitée par la possession d’un Cytomètre de flux :
            - Des immunoglobulines de surface (Igs) sont habituellement détectées, mais avec une faible intensité de fluorescence. L'expression d'une seule chaîne lourde  et d'une seule chaîne légère témoigne de la nature B et de la monoclonalité de la prolifération.
            - La positivité des marqueurs pan-B lymphocytaires CD19 et CD20 est constante.
            - L'antigène CD5 est exprimé dans 90 % des cas de LLC de la lignée B. CD5 marque l'ensemble de la lignée T, mais il est également retrouvé sur une sous-population B physiologique présente en quantité importante dans la rate et les ganglions du fœtus. Néanmoins, chez l'adulte, ce type cellulaire dont dériverait le clone leucémique n'est qu'un contingent de lymphocytes B minoritaire du sang et des amygdales. Le diagnostic de LLC repose sur la présence à la fois d’un marqueurs pan-leucocytaire B (CD19 ou CD 20) et du marqueur CD5. Lorsque le clone leucémique n’est pas important, seul un double marquage permet de mettre en évidence le caractère anormal de la prolifération, en raison du marquage physiologique de la lignée normale B par CD19 ou CD20 et de la population T par le CD5. La lignée T, détectée également par la positivité du CD2 ou du CD3, est quantitativement normale ou augmentée, mais ne fait pas partie de la prolifération leucémique.
            - Les lymphocytes de la LLC sont habituellement CD23+. L’étude de cet antigène est importante pour le diagnostic différentiel avec le lymphome du manteau qui est CD23-.
            - Les antigènes CD10-, FMC7-/+, CD79b-/+,
            - L’augmentation dans le sérum de la fraction soluble du récepteur CD23.

• Obtention du score de Matutes > ou égal à 4 en cas de LLC ; si score de Matutes < ou égal à 3 il s'agit d'un syndrome lymphoproliferatif ne correspondant pas à une LLC.

Marqueur                                         Résultats
                                                                                                                 1                                  0
Intensité Ig de surface          faible                    modérée ou élevée
CD 5                                   positif                          négatif
CD 23                                 positif                          négatif
FMC7                                  négatif                         positif
mCD22                               faible/négatif                modéré/fort
CD79b                                négatif                         positif

• La biopsie médullaire n'est pas indispensable au diagnostic, sauf en cas d'échec du myélogramme. Une infiltration diffuse et dense de la moelle est considérée comme un facteur de mauvais pronostic. La biopsie ganglionnaire est inutile, sauf en cas de diagnostic différentiel difficile.

III)-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Une hyperlymphocytose chronique chez le sujet âgé, avec ou sans masse tumorale, est en règle générale maligne. La présentation clinique et l'aspect cytologique éliminent :

1- le lymphome du manteau : c'est un lymphome de bas grade, qui a longtemps été confondu avec la LLC. La présentation clinique est souvent identique à celle d'une la LLC dont l'évolution est agressive, avec apparition d'adénopathies, d'une splénomégalie et d'une hyperlymphocytose croissante. La faible sensibilité aux traitements par chimiothérapie est habituelle. Son pronostic est plus mauvais que la LLC. Son diagnostic repose sur la cytologie qui retrouve typiquement des lymphocytes clivées ou centrocytes (inconstant), un immuno-phénotype différent de celui de la LLC (CD5+, pan B+ (CD19+, CD20+), comme la LLC mais CD23-). L'étude du caryotype des lymphocytes tumoraux retrouve fréquemment une translocation acquise t(11;14). Ce remaniement chromosomique juxtapose le gène de la cycline D1 (ou gène Bcl-1), situé sur le chromosome 11, impliqué dans le cycle cellulaire, et un gène de chaîne lourde des immunoglobulines, situé sur le chromosome 14. Le promoteur du gène des immunoglobulines provoque une transcription exagérée du gène Bcl-1 et un emballement de la mitose.

2- la leucémie prolymphocytaire ou leucémie de Galton : qui associe,
            -Altération de l'état général, volumineuse splénomégalie
            -Hyperlymphocytose supérieure à 100 000/mm3, constituée presque exclusivement de lymphocytes immatures appelés prolymphocytes.
            -Le pronostic est sombre avec une médiane de survie de l'ordre de 2 ans.

3- la leucémie à tricholeucocytes : s'accompagne rarement d'une hyperlymphocytose, constituée de lymphocytes atypiques (chevelus). Elle est habituellement plutôt responsable d'une insuffisance médullaire associée à une splénomégalie.

4- Divers lymphomes malins non hodgkiniens de bas grade ou de haut grade peuvent présenter une phase leucémique, grevant généralement le pronostic. Le diagnostic est cytologique (lymphomes folliculaires, lymphomes T épidermotropes, lymphomes à grandes cellules ...).

5- Chez l'enfant ou l'adulte jeune, une hyperlymphocytose doit faire évoquer avant tout une virose.

IV)-FORMES CLINIQUES

• Les lymphomes lymphocytiques : sont une présentation inhabituelle de la LLC. La présentation clinique est différente avec prédominance du syndrome tumorale tandis que la phase leucémique est inexistante ou d'apparition retardée. La population tumorale possède les mêmes caractéristiques que dans la LLC commune. La classification de cette forme clinique de LLC parmi les lymphomes est expliquée par le développement initial de la tumeur dans un organe lymphoïde secondaire. Il s'agit d'une maladie lentement évolutive. Les formes localisées sont accessibles à un traitement curatif.
• Les LLC de phénotype B, CD5 négatives représentent environ 10 % des LLC ont une appartenance nosologique discutée. Leur présentation clinique et leur signification pronostique devront être précisée.

• Les LLC de phénotype T. Cette pseudo entité regroupe des maladies distinctes n'ayant qu'un rapport lointain avec la LLC B. Citons la leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGL) associe une fréquente splénomégalie contrastant avec de rares adénopathies, une hyperlymphocytose modérée inférieure à 20 000/mm3 et volontiers une neutropénie. Ces proliférations sont constituées de grands lymphocytes contenant de fines granulations basophiles possédant souvent un phénotype CD3+, CD8+, CD56+, voire un phénotype de cellule "natural killer" (NK) : CD2+, CD3-, CD56+. L'évolution est en règle lente, ne réclamant aucun traitement. En cas de nécessité, les alkylants associés aux corticostéroïdes peuvent être efficaces de même que la déoxycoformycine.

V)- LES EXAMENS COMPLEMENTAIRES :

• LE BILAN RADIOLOGIQUE :
• Le téléthorax (de face et de profil) :
• examen de référence chez des patients pouvant développer des pneumopathies au cours de l'évolution de leur LLC.
• L'atteinte médiastinale est exceptionnellement visible sur la radiographie pulmonaire. Un syndrome tumoral visible sur la radiographie pulmonaire doit faire évoquer une transformation de la LLC en syndrome de Richter ou un cancer bronchique associé.

o   Le scanner est inutile. S'il était fait, il montrerait des ganglions médiastinaux de petite taille.

o   L'échographie abdominale est inutile, sauf en cas d'examen difficile du foie et de la rate chez un sujet obèse. La présence de masses ganglionnaires intra abdominales est fréquente et n'a aucune incidence sur la stadification, le pronostic ou le traitement.

• L'HEMOGRAMME :

            Le degré d'insuffisance médullaire est apprécié par l'hémogramme. En dehors de toute insuffisance médullaire, une anémie ou une thrombopénie peuvent traduire un hypersplénisme, ou une auto-immunité.

            3-  BILAN IMMUNOLOGIQUE :

            La recherche d'une auto-immunité doit comprendre au minimum
3.1- un temps de Quick et un TCA pour détecter un éventuel anticoagulant circulant.
3.2- En cas de thrombopénie, un nombre important de mégacaryocytes au myélogramme et la présence d'auto anticorps antiplaquettes témoignent d'une destruction immunologique des plaquettes.
3.3- En cas d'anémie, l'élévation du taux de bilirubine libre et l'effondrement du taux l'haptoglobine traduisent une hémolyse dont la nature auto-immune est confirmée par le test de Coombs direct (6 % des cas au diagnostic). L'hémolysine est une IgG dans 50 % des cas, une IgM dans 25 % des cas, parfois de type agglutinine froide.
3.4-Le protidogramme doit rechercher une hypogammaglobulinémie (moins de 7 g/L), présente dans 30 à 70 % des cas de LLC, et qui favorise la survenue d'infections à germes encapsulés. Il peut montrer un pic dysglobulinémique dans 5 à 10 % des cas, identifié comme une prolifération monoclonale IgG ou IgM, rarement IgA par l'immunoélectrophorèse.
3.5-D'autres manifestations dysimmunitaires (présence de facteur rhumatoïde, d'anticorps anti-muscle lisse, anti-DNA etc...), ou divers déficits de l'immunité cellulaire peuvent être retrouvés, mais ne doivent pas être de recherche systématique.

VI)- FACTEURS PRONOSTIQUES.

• La classification à usage clinique de Binet est la plus utilisée. Elle a l'avantage de sa simplicité et a servi à établir des indications thérapeutiques en fonction du stade de la maladie. Le pronostic dépend étroitement de l'importance de la masse tumorale et du degré d'insuffisance médullaire (tableau 1).

Tableau 1 : CLASSIFICATION DE BINET

• On définit par territoire lymphoïde l'existence d'une hépatomégalie, d'une splénomégalie, ou d'un envahissement ganglionnaire uni ou bilatéral dans les territoires cervicaux, axillaires, inguinaux.

• En dehors de cette classification, le jeune âge (moins de 50 ans), le doublement de la lymphocytose en moins de 6 mois sont de mauvais pronostic. L'augmentation du contingent prolymphocytaire, entre 10 et 55% (LLC mixtes), conférerait une agressivité proche de la leucémie prolymphocytaire.

• L'hypogammaglobulinémie influence l'évolution à cause du risque infectieux.

• L'existence d'une anémie hémolytique auto-immune ou d'un purpura thrombopénique immunologique (PTI) ont une valeur péjorative.

• Une infiltration lymphoïde diffuse à l'examen de la biopsie médullaire est corrélé au stade clinique et grève le pronostic, contrairement aux autres atteintes : nodulaire, interstitielle ou mixte.

• La réalisation du caryotype ne doit pas être systématique. On retrouve des anomalies cytogénétiques dans 50% des cas, la plus fréquente étant la trisomie 12. Les autres anomalies de structure sont plus rares : trisomies (+3, +18, +8, +21, +22) ou monosomies (-21, -14, -4, -5). Les anomalies structurales touchent 11q, 13q et 14q. Les anomalies additionnelles sont rares au cours de l'évolution de la maladie. Quel que soit le stade, le pronostic semble meilleur pour les formes sans anomalie cytogénétique ou avec délétion 13q et se dégrade avec l'augmentation du nombre d'anomalies. La trisomie 12 est associée avec une plus grande évolutivité et une survie plus courte (5,4 ans).

• Autres facteurs en cours d’évaluation : ZAP 70 ; le phénotype CD38 et l’absence d’hypermutation somatique du gène des Ig (lymphocytes naïfs). Les LLC non mutées seraient plus graves à tous les stades de la maladie.

VII)-L'EVOLUTION

• Les complications infectieuses : sont favorisées par l'hypogammaglobulinémie et par des déficits de l'immunité cellulaire. Elles peuvent être virales : herpès, varicelle, zona. Les infections bactériennes sont graves (septicémie, pneumopathie, choc septique), et liées à des germes encapsulés (pneumocoque, klebsielle...). Les mycoses systémiques sont possibles. L'immuno-déficit rend les vaccinations peu efficaces. Par contre, la survenue d'infections graves chez un patient atteint d'une hypogammaglobulinémie justifie un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes intraveineuses.

• L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie peuvent être liées à l'insuffisance médullaire, à une auto-immunité, ou à un hypersplénisme. L'anémie peut également être d'origine hémorragique.

• Le syndrome de Richter est la transformation de la LLC-B en un lymphome de haut grade (centroblastes ou immunoblastes). Suspecté devant le développement rapide d'une masse tumorale, de phénomènes compressifs, de signes généraux d'évolutivité (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes), le diagnostic en est histologique. Le syndrome de Richter est de plus mauvais pronostic que les lymphomes de haut grade primitifs.

VIII)-TRAITEMENT.

• LE BUT DU TRAITEMENT :
• Eviter et ou traité les complications.
• Obtenir une rémission complète : définie par le disparition du syndrome tumoral et de la lymphocytose sanguine et médullaire avec une PBO moins de 3 nodules lymphoïdes.  

• LE TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE :
• Les complications infectieuses : l'incidence des complications infectieuses itératives peut être réduite par l'administration d'immunoglobulines intraveineuses polyvalentes pendant la période hivernale, à raison de 0,4 g/kg toutes les 3 semaines.
• Les cytopénies auto-immunes : le traitement des cytopénies auto-immunes (PTI, AHAI) fait appel à la corticothérapie continue en plus du traitement spécifique de la LLC. Les immunoglobulines à forte dose (0,4 g/kg pendant 3 jours par voie intraveineuse) peuvent permettre de passer un cap difficile. La splénectomie plus que l'irradiation splénique peut être indiquée en cas d'échec de la corticothérapie.
• L’hypersplénisme : en cas d'hypersplénisme et d'échec du traitement médical, la splénectomie ou l'irradiation splénique sont justifiées.

• LE TRAITEMENT SPECIFIQUE :

Les indications thérapeutiques s'appuient sur la classification de Binet.

• Stade A :

-L'abstention thérapeutique. 
-L'évolution est en général lente et la médiane de survie est identique à celle de la population générale de même âge. Bien qu'un traitement précoce par chlorambucil (Chloraminophène*) soit efficace sur l'hyperlymphocytose, il induit des résistances au traitement ultérieur et diminue les chances de contrôler la maladie lorsque survient la progression. Une augmentation de la fréquence des cancers a été observée chez les patients traités par chlorambucil.

• Les stades B et C :

-Sont traités de la même manière. La polychimiothérapie de type CHOP ou par la fludarabine.
-Le protocole CHOP : est le traitement de première ligne de référence ;

• cyclophosfamide 300 mg/m2 J1-5 per os,
• adriamycine 25 mg/m2 J1 IV,
• vincristine 1 mg/m2 IV J1,
• prednisone 40 mg/m2 J1-5 per os.
• Cette chimiothérapie s'administre en quelques dizaines de minutes en cures mensuelles pendant 6 mois, puis par cures trimestrielles pendant 30 mois.

-En cas de résistance, de rechute après CHOP ou en cas de contre-indication cardiaque aux anthracyclines (adriamycine), le traitement de seconde ligne est la fludarabine.
-La fludarabine est un analogue de l'adénine qui inhibe l'adénosine désaminase.

• à la posologie de 25 mg/m2 IV de J1 - J5 jours en cures mensuelles,
• le taux de réponse est à peu près équivalent à celui du CHOP, sans résistance croisée.
• La fludarabine induit une immunodépression lymphocytaire importante, en particulier sur les lymphocytes CD4. Le risque de pneumocystose justifie un traitement préventif par Bactrim.

- Le pronostic des patients au stade C a été amélioré par la polychimiothérapie de type CHOP. La médiane de survie est ainsi passée grâce au CHOP à 4 ans, contre 18 mois avec chlorambucil.
- La médiane de survie des stades B est de 70 mois.
 

• THERAPEUTIQUES EN COURS D'EVALUATION

• L'allogreffe de moelle osseuse : est d'indication discutée chez les rares patients de moins de 40 ans. La possibilité d'éradication de la maladie est en effet à mettre en balance avec un taux de rechute et un taux de morbidité / mortalité important dans cette indication.

• L'autogreffe de moelle osseuse : est une technique en voie d'évaluation chez des patients âgés de moins de 60 ans. Certains patients traités avec des chimiothérapies lourdes, similaires à celles réalisées pour le traitement des lymphomes de haut grade obtiennent une rémission hématologique complète permettant le prélèvement de la moelle osseuse. La moelle purgée par méthode immunologique est utilisée comme greffon après un conditionnement comportant une irradiation corporelle totale et une chimiothérapie lourde. Des rémissions vérifiées par biologie moléculaire ont ainsi été obtenues. un nombre plus important de patients et un suivi plus long sont néanmoins indispensables. Les essais thérapeutiques actuels comparent les survies des patients traités avec intensification et de ceux traités avec des chimiothérapies par CHOP et fludarabine à dose conventionnelle.

IX)-BIBLIOGRAPHIE :

1.    EMC 1994,F. VALENSI et al : caractérisation biologique et critères diagnostiques des hémopathies lymphoïdes chroniques.

2.    Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, IARC Press, Lyon, 2001.

3.    leucémie lymphoïde chronique, C. Berthou, www.leucemie-espoir.org - 2004